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福土　審（心身医学）

研究内容の紹介

ストレスの病態が脳科学によって解明され、その克服の方法が開発されれば、社会的な意義も大きい。行動医学とは、疾病と行動・心理の関連を研究する分野である。その主な対象はストレス関連疾患であるが、ストレスの影響を受けるあらゆる疾患が研究の対象になり得る。

教室の特徴は心身相関の観点からストレスを追求することにある。心は脳機能の結果であるが、脳は進化の過程から見ても単体では存在し得ず、身体（末梢臓器）を必要とする。あらゆる環境情報はまず末梢臓器に入力され、感覚情報として脳に伝達され、処理される。ここで、知覚と情動が生じるが、情動はくわしくは脳から自律神経・内分泌系を介する末梢臓器機能の変化と脳内に限定された感情（フィーリング）によって成り立っており、脳と末梢臓器間の信号のフィードバックループがその本質である。相互作用する脳と末梢臓器の反応性は特定の病因や遺伝子が規定する。生体は行動により環境への適応を図る。この反応の大きさはある範囲に調節されており、それが健康ということであるが、脳あるいは末梢臓器において、恒常性から逸脱するとストレス関連疾患が発症して来る。

この心身相関のモデルがぴったりあてはまる疾患がある。過敏性腸症候群である。教室では、ストレス負荷による消化管運動亢進を嚆矢とし、脳波周波数成分の低振幅速波化と消化管運動の相関、音と皮膚電気刺激を組み合わせた条件づけによる大腸運動の変化と前帯状回、前頭前野、島の賦活化をpositron emission tomography (PET)を用いて見出した。また、内臓刺激による知覚と情動を作り出す局所脳を解明しつつあり、視床、島、前帯状回、前頭前野の賦活化を得た。即ち、内臓からの知覚刺激と心理社会的刺激（ストレッサー）は共通する脳の身体感知領域を使用すると考えられる。更に興味深いのは、健常者と過敏性腸症候群患者では内臓刺激で賦活化される身体感知領域が微妙にずれており、この異所性の局所脳賦活が過敏性腸症候群の内臓知覚過敏に関連すると考えられる。これを証明するために、内臓知覚というボトムアップのプロセスをトップダウンに変容させることを試み、内臓知覚大脳誘発電位とPET画像の両方でその変容に成功している。この時、知覚と感情も変容する。

それではどのような物質がこれらの現象を動かしているのか。抗うつ薬の標的部位であるセロトニントランスポーター他の遺伝子多型が身体感知領域の賦活程度に影響することが判って来た。また、ストレスによって視床下部室傍核から分泌されるcorticotropin-releasing hormone (CRH)は過敏性腸症候群の消化管運動を亢進させる。これに対して、CRH拮抗薬は消化管運動亢進・内臓知覚過敏・低振幅速波化脳波を全て改善し、PET画像も変容させる。ラットでも内臓刺激によって過敏性腸症候群と不安障害のモデルを作成でき、CRH拮抗薬がその病態を改善する。

教室では、ストレスに関連する心的外傷（トラウマ）、母子分離、失感情症、炎症による感作などを追求している。また、認知行動療法や催眠療法など心理療法のプログラム開発を行っている。このように、ストレスの病態を、脳を中心に、かつ、心身相関の観点からさらに追求し、その鍵物質の制御によるストレスの病態克服を目指して行く。

図１. 脳腸相関-1
　(左上) 食道を電気刺激し、脳波を加算して内臓知覚大脳誘発電位を得る。内臓知覚大脳誘発電位の後期成分(N2)が健常者より患者が早期に出現し、心理尺度の身体化と関連する(Kanazawa M, et al. JAMA 286: 1974-5, 2001)。(右上) 大腸を伸展刺激し、PETで局所脳血流を測定する。前帯状回、視床の賦活化と内臓知覚・不安が惹起される(Hamaguchi T, et al. Neurogastroenterol Motil 16: 299-309, 2004)。(中下) Serotonin transporter gene polymorphismの分析。l/l, l/s, s/sとl/extra-lが分離されている。IBSを含むストレス関連疾患患者の陰性情動に関連する(Mizuno T, et al. J Psychosom Res 60: 91-7, 2006)。

図2. 脳腸相関-2
　(左) 視床下部室傍核から分泌されるcorticotropin-releasig hormone (CRH)投与による上部・下部消化管運動亢進。ストレス関連疾患のIBSで増強している (Fukudo S, et al. Gut 42: 845-849, 1998)。(右) 内臓刺激によるIBSモデル動物の作成。ラットに内臓刺激を加え、高架式十字迷路に置くと開放腕滞在時間が減少し、不安行動を示す。選択的CRH-R1拮抗薬投与により、不安行動が正常化する(Saito K, et al. Gastroenterology 129: 1533-43, 2005.)。

動画

動画１:目で見る脳腸相関
脳と腸の機能的な繋がりはストレスによって変化するため、社会的にも重要であることが判って来た。腸の機能は筋層間神経叢を中心とする腸神経系(ENS)によって制御されるが、自律神経系(ANS)とcorticotropin-releasing hormone(CRH)のような神経内分泌を介した脳(CNS)由来の信号も受けている。その逆の経路である内臓知覚を消化管生理学と脳機能イメージングによって解析する。脳腸相関の異常を呈する過敏性腸症候群は多くの心理的異常と合併する。ここから、身体信号による心理形成の過程を分析する。

（出典：企画・著作：日本医師会・ビデオ生涯教育講座・過敏性腸症候群, 2001年）

代表的な論文

1. 1. Fukudo S, Saito K, Sagami Y, Kanazawa M. (2006) Can modulating corticotropin-releasing hormone receptors alter visceral sensitivity ? Gut 55: 146-148.
2. 2. Chang L, Toner BB, Fukudo S, Guthrie E, Locke GR, Norton NJ, Sperber AD. (2006) Gender, age, society, culture, and the patient's perspective in the functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 130: 1435-1446.
3. 3. Saito K, Kasai T, Nagura Y, Ito H, Kanazawa M, Fukudo S. (2005) Corticotropin-releasing hormone receptor 1 antagonist blocks brain-gut activation induced by colonic distention in rats. Gastroenterology 129:1533-43.
4. 4. Kano M, Fukudo S, Gyoba J, Kamachi M, Tagawa M, Mochizuki H, Itoh M, Hongo M, Yanai K. (2003) Specific brain processing of emotion by facial expressions in alexithymia: a H215O-PET study. Brain 126: 1474-1484.
5. 5. Kanazawa M, Fukudo S, Nomura T, Hongo M. (2001) Electrophysiological correlates of personality influences in visceal perception. JAMA 286: 1974-1975.

出版・媒体