拠点メンバー

曽良　一郎（精神生物学）

研究内容の紹介

精神・神経生物学分野は、高次神経機能の解析によって、精神神経疾患の病態に関する基礎研究を行っています。当分野の教室員は豊富な経験を持つ臨床医と理工学部、薬学部、農学部、文学部などの出身者から構成されています。当教室では異なるバックグランドの利点を生かし互いに啓発しあいながら、統合失調症、感情障害、薬物依存、ストレス性精神障害、疼痛などの精神神経疾患の病態解明を目指しています。精神神経疾患の病態に関係の深いモノアミン・オピオイド神経伝達が変異している遺伝子改変マウスモデルを用いた行動薬理学的、組織形態学的、生理・生化学的解析と、ゲノム解析による遺伝的個人差の検討を行っています。

薬物依存の病態の基礎となる報酬系のメカニズムを、覚せい剤の標的分子であるモノアミントランスポーターの欠損マウスを用いて解析しています。また、野生型マウスに覚せい剤の一種であるメチルフェニデートを投与すると活動量が顕著に増加するのに対して、DAT 欠損マウスに投与すると活動量は逆に劇的に低下します。これは健常人への覚せい剤の投与は興奮や過活動を引き起こすにもかかわらず注意欠陥・多動性障害（ADHD） 患者へは鎮静作用があることと一致することから、ドーパミントランスポーター(DAT) 欠損マウスがADHD の動物モデルの一つと考えられています。

覚せい剤やコカインのような中枢興奮薬を反復投与すると、移所運動量や常同行動が増加し、長期断薬後も同量またはそれ以下の薬物の再投与でこの増加が再現されます。この逆耐性現象はヒトの薬剤性精神病や統合失調症の症状再燃に酷似することから、これらの精神病の有力な発症脆弱性モデルとなります。プレパルスインヒビション(PPI) は驚愕刺激を与える直前に弱い刺激（プレパルス）をあらかじめ負荷することで驚愕反応の強度が低下する現象であり、統合失調症で障害されていることから注目を集めていいます。ドーパミン神経伝達が過剰なDAT 欠損マウスにおいてもPPIの障害がみられることから、DAT 欠損マウスを用いて統合失調症の認知機能障害の解明に取り組んでいます。

疼痛治療に主に用いられているモルヒネなどのオピオイドの効果・副作用の遺伝的個人差を解析して難治性疼痛のテーラーメードの緩和医療の開発を目指しています。モルヒネを代表とするオピオド類は強力な鎮痛効果をもち、激烈な疼痛の第一選択薬です。しかし一方で嘔気、便秘、依存、耐性等の副作用が効果的な疼痛治療の妨げとなり、臨床上大きな問題となっています。オピオイド類の鎮痛効果、副作用には個人差が存在し、様々な遺伝子多型が関連している可能性が考えられることから、これら様々な遺伝子多型との関連を明らかにすることで、個々の患者に即したテーラーメイド医療の実現を目指しています。

精神神経疾患は、単一の遺伝子の異常によるものではなく、複数の遺伝子が脆弱性を形成し、遺伝要因と環境要因が複雑に関与して発症すると考えられています。当教室では、複数の遺伝子が関与していると考えられる精神神経疾患の病態の解明に、進展の著しいヒトゲノム計画などから得られる情報を大いに活用し、ヒトとモデル動物から得られる知見を相互にフィードバックさせて取り組む必要があると考えています。

図1
野生型では神経終末から放出されたドーパミンは，後シナプス神経受容体にシグナルを伝えたあと，ドーパミントランスポーター(DAT)により神経終末に再取り込みされる。DATが欠損したマウスではドーパミンの再取り込みがおこらないので，細胞外ドーパミン濃度が上昇し、ドーパミン神経伝達が過剰となっている。

図2
モルヒネやフェンタニールなどのオピオイドによる鎮痛効果は、依存、耐性、便秘、呼吸抑制などの副作用を伴う。オピオイドへの感受性の個人差は、オピオイド受容体遺伝子の多型の違いによる可能性が考えられる。

代表的な論文

1. 1. Uhl GR, Li S, Takahashi N, Itokawa K, Lin Z, Hazama M, Sora I. The VMAT2 gene in mice and humans: amphetamine responses, locomotion, cardiac arrhythmias, aging, and vulnerability to dopaminergic toxins. FASEB J 14: 2459-2465 (2000)
2. 2. Sora I, Hall FS, Andrews AM, Itokawa M, Li XF, Wei HB, Wichems C, Lesch KP, Murphy DL, Uhl GR. Molecular mechanisms of cocaine reward: combined dopamine and serotonin transporter knockouts eliminate cocaine place preference. Proc Natl Acad Sci USA 98: 5300-5305 (2001)
3. 3. Ikeda K, Ide S, Han W, Hayashida M, Uhl GR, Sora I. How individual sensitivity to opiates can be predicted by gene analyses. Trends Pharmacol Sci 26(6): 311-317 (2005)
4. 4. Ide S, Kobayashi H, Ujike H, Ozaki N, Sekine Y, Inada T, Harano M, Komiyama T, Yamada M, Iyo M, Iwata N, Tanaka K,Shen H, Iwahashi K, Itokawa M, Minami M, Satoh M, Ikeda K, Sora I. Linkage disequilibrium and association with methamphetamine dependence/psychosis of mu-opioid receptor gene polymorphisms. Pharmacogenomics J　6(3):179-188 (2006)
5. 5. Yamashita M, Fukushima S, Shen H, Hall FS, Uhl GR, Numachi Y, Kobayashi H, Sora I. Norepinephrine Transporter Blockade Can Normalize the Prepulse Inhibition Deficits Found in Dopamine Transporter Knockout Mice.　Neuropsychopharmacology 31(10):2132-2139. (2006)